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【編者按】以下是相關(guān)專家及生物制藥行業(yè)人員在GEN訪談、或其他報(bào)告及公開聲明中提到的與生物制藥相關(guān)的8個(gè)趨勢(shì)。在即將到來的新的一年里，美國大選、并購、阿爾茨海默癥藥物、基因治療和基因組編輯等都將成為行業(yè)最有可能的驅(qū)動(dòng)因素。
本文發(fā)于新康界，由沐沐編譯自Genetic Engineering&Biotechnology News（GEN），原文標(biāo)題《8 Biopharma Trends to Watch in 2020》，作者Alex Philippidis。
2019年，諾華旗下的AxeVis公司推出的基因療法藥物Zolgensma的處方治療價(jià)格創(chuàng)下了新的紀(jì)錄——210萬美元，這再次引發(fā)了人們對(duì)治療價(jià)格的擔(dān)憂，加之美國總統(tǒng)大選季的到來，政客們能否解決這個(gè)呢？藥價(jià)問題逐漸升溫。
2019年，渤健與衛(wèi)材合作開發(fā)的阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab“死而復(fù)生”，讓人們重新燃起希望。而關(guān)于誰發(fā)明了CRISPR-Cas9的法律爭(zhēng)論再起，不過由于第二次抵觸審查（美國專利商標(biāo)局用來決定誰先發(fā)明的程序），該專利糾紛正在逐漸落幕。
而2020年的“新”趨勢(shì)是基因治療合同開發(fā)商和制造商之間的整合浪潮，隨著并購活動(dòng)和風(fēng)險(xiǎn)資本投資的放緩（與近年相比仍然強(qiáng)勁），投資者產(chǎn)生了新的擔(dān)憂，這也反映在了金融市場(chǎng)降溫及部分IPO延期上，如BioNTech公司就是在縮減了發(fā)行規(guī)模后，才于10月在納斯達(dá)克上市的。
以下是相關(guān)專家及生物制藥行業(yè)人員在GEN訪談、或其他報(bào)告及公開聲明中提到的與生物制藥相關(guān)的8個(gè)趨勢(shì)。在即將到來的新的一年里，美國大選、并購、阿爾茨海默癥藥物、基因治療和基因組編輯等都將成為行業(yè)最有可能的驅(qū)動(dòng)因素。
1、總統(tǒng)選舉
美國總統(tǒng)特朗普（Donald Trump）和國會(huì)兩黨領(lǐng)袖似乎在一個(gè)問題上找到了共同點(diǎn)：遏制處方藥價(jià)格的持續(xù)上漲。而對(duì)此的所有言論能否轉(zhuǎn)化為任何行動(dòng)，將取決于誰會(huì)在明年11月贏得白宮和國會(huì)。
“如果我們真的想規(guī)范藥品價(jià)格，最好的情況是我們擁有民主黨國會(huì)和民主立法機(jī)關(guān)。除此之外，我認(rèn)為我們將做一些改變，但這個(gè)過程會(huì)慢很多，”Informa Pharma Intelligence的分析師Astrid Kurniawan對(duì)GEN表示，“如果我們有分歧，例如共和黨總統(tǒng)和分裂的國會(huì)，我想這會(huì)像最近一樣：我們真的無法通過任何事情?！?
據(jù)美國國會(huì)預(yù)算辦公室的數(shù)據(jù)，美國眾議院議長(zhǎng)南?！づ迓逦鳎―-CA）于10月公布的一項(xiàng)法案，允許該項(xiàng)目就250種品牌療法的價(jià)格進(jìn)行談判，預(yù)計(jì)在10年內(nèi)可為醫(yī)療保險(xiǎn)節(jié)省3450億美元。但國會(huì)共和黨人認(rèn)為佩洛西的計(jì)劃是“推動(dòng)社會(huì)主義提案以安撫她最極端的成員?！?
今年7月在美國參議院，財(cái)政委員會(huì)主席查克·格拉斯利（Chuck Grassley，R-IA）和資深議員羅恩·懷登（Ron Wyden，D-OR）推出了他們的“2019年處方藥降價(jià)法案”，該法案規(guī)定醫(yī)療保險(xiǎn)受益人的自付費(fèi)用上限為3100美元，并且若生物制藥的藥品價(jià)格上漲超過通貨膨脹率，則將對(duì)其處以罰款。
共和黨人反駁表示，特朗普政府曾試圖控制藥價(jià)，結(jié)果遭到抵制。今年5月，美國衛(wèi)生和公眾服務(wù)部（HHS）頒布了一項(xiàng)規(guī)定，要求生物制藥公司在電視廣告中披露其藥價(jià)。一個(gè)月后，安進(jìn)、禮來和默克對(duì)其發(fā)起起訴，美國地區(qū)法官阿米特·梅塔（Amit Mehta）駁回了這項(xiàng)規(guī)定。
2、并購
據(jù)Informa Pharma Intelligence的數(shù)據(jù)顯示，2019年前三季度美國生物制藥行業(yè)共有242項(xiàng)并購交易，總價(jià)值為1950億美元。其中，百時(shí)美施貴寶（BMS）已完成的以740億美元收購Celgene的交易，以及艾伯維（AbbVie）還未完成的以630億美元收購艾爾建（Allergan）的這兩筆交易就提供了所有并購2/3（70％）（1370億美元）的交易金額，而后一筆交易有望于2020年初完成。
“并購總是有基線的，畢竟這只是生物制藥工業(yè)的部分業(yè)務(wù)。而且，目前沒有任何跡象表明明年的基準(zhǔn)線會(huì)降低?！盜nforma Pharma Intelligence的首席分析師Dan Chancellor在接受采訪時(shí)表示，“藥品支出持續(xù)增長(zhǎng)。2017年底，美國通過了稅改法案（在一次性利潤(rùn)匯回稅方面，該法案規(guī)定對(duì)美國企業(yè)將留存海外的利潤(rùn)匯回美國時(shí)降低稅率），通過國外資金回流的方式能更好的獲益，而將這部分資金用于并購明星交易的公司就是一個(gè)很好的途徑?！?
財(cái)政大臣表示，并購交易的驅(qū)動(dòng)力之一就是生物制藥公司希望快速從外部獲得近半數(shù)的產(chǎn)品管線，而不是通過漫長(zhǎng)的自主研發(fā)來實(shí)現(xiàn)，特別是對(duì)處于發(fā)展階段的公司來說，并購雖然不是獲得臨床前或臨床一期管線產(chǎn)品的最佳方式，但卻是一個(gè)獲得收入來源或晚期藥品的好方法，尤其是產(chǎn)品剛剛獲批的時(shí)候，研發(fā)公司可能需要一個(gè)商業(yè)合作伙伴來實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的最大化價(jià)值。
3、基因治療CDMO
2019年，CDMO行業(yè)發(fā)生了兩起轟動(dòng)一時(shí)的收購事件：5月1日，賽默飛世爾科技公司（Thermo Fisher Scientific）完成了以17億美元收購Brammer Bio的交易；5月20日，Catalent完成了以12億美元收購Paragon Bioservices的交易。值得一提的是，彼時(shí)第一批基因療法項(xiàng)目獲得批準(zhǔn)并進(jìn)入市場(chǎng)，而這兩起事件的收購方也均是為了擴(kuò)大自身的基因療法制造能力才進(jìn)行收購的。
預(yù)計(jì)到2020年會(huì)有更多此類收購案發(fā)生。Informa Pharma Intelligence的負(fù)責(zé)人表示，排名前五的CDMO的并購活動(dòng)量?jī)H占該行業(yè)總并購的15％，而排名前五的臨床研究組織（CRO）所產(chǎn)生的并購活動(dòng)量占比卻超過一半。由此，其在于德國法蘭克福舉行的CPhI Worldwide會(huì)議中表示，在未來一兩年內(nèi)，CDMO行業(yè)會(huì)有更多的并購活動(dòng)發(fā)生。并且最大的CDMO企業(yè)不太可能會(huì)收購所有的小型CDMO企業(yè)，更可能的是“大魚吃小魚，小魚吃小蝦”的并購方式，中型CDMO通過收購較小的CDMO來增加業(yè)務(wù)，而大型CDMO則將中型CDMO收入囊中。
4、阿爾茨海默病
藥物開發(fā)的一個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域就是阿爾茨海默病，預(yù)計(jì)2020年在該領(lǐng)域會(huì)有答案。10月22日，制藥巨頭渤?。˙iogen）與其日本合作伙伴衛(wèi)材宣布，在與FDA協(xié)商后，計(jì)劃于2020年初提交阿爾茨海默病治療藥物Aducanumab的生物制品許可上市申請(qǐng)，并將繼續(xù)與歐洲、日本等地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行協(xié)商。
盡管該藥已經(jīng)在3月份中止了兩項(xiàng)失敗的III期研究。Biogen現(xiàn)在表示，對(duì)試驗(yàn)中更大的數(shù)據(jù)集進(jìn)行的新分析表明，一項(xiàng)研究（NCT02484547）顯示出有效的藥理和臨床活性，這一發(fā)現(xiàn)得到了第二項(xiàng)研究（NCT02477800）的一部分患者研究結(jié)果的支持。
5、風(fēng)險(xiǎn)投資交易
在2019年第三季度，風(fēng)險(xiǎn)資本（VC）融資繼續(xù)流向諸如新興的初創(chuàng)公司這類處于發(fā)展早期的公司。然而，盡管交易數(shù)量與2018年第三季度相比保持穩(wěn)定，但與上年同期相比，2019年前三季度交易的美元價(jià)值明顯下滑，預(yù)計(jì)隨著美國、歐洲和亞洲經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)率的放緩，這一趨勢(shì)還將繼續(xù)。
據(jù)普華永道和CB Insights聯(lián)合編制的季刊《MoneyTree Report》顯示，盡管前三季度的融資交易數(shù)量從2018年的452宗增加到了457宗，但融資總額卻下降了——今年前三季度的融資總額為94.61億美元，與2018年上半年相比下降了25.5%。這種差異出現(xiàn)的原因，可能是早期融資價(jià)值的激增，而非融資數(shù)量。
在生物技術(shù)行業(yè)中，盡管今年第三季的融資交易數(shù)量穩(wěn)定在19筆，但是早期交易的美元價(jià)值卻從去年同期的3.93億美元增加到了5.36億美元，同比增長(zhǎng)36%。然而，今年前三季的融資總交易額和總交易數(shù)量均出現(xiàn)了同比下滑，其中，總交易額同比下降27%（從22.28億美元下降至16.25億美元），交易數(shù)量同比下降9%（從66下降至60）。
6、CRISPR法律糾紛
關(guān)于誰發(fā)明了真核細(xì)胞中的CRISPR-Cas9基因編輯的激烈法律之爭(zhēng)可能很快就會(huì)成為歷史：“雙方討論了解決辦法，并為結(jié)束抵觸審查作出了真誠的努力，但目前尚未達(dá)成協(xié)議”，Broad研究所的代表律師Raymond N. Nimrod（Quinn Emanuel Urquhart＆Sullivan律師事務(wù)所）在11月18日向?qū)＠麑徟泻蜕显V委員會(huì)（PTAB）提交的文件中披露道。
2012年，CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)橫空出世。此后，這一劃時(shí)代的技術(shù)在各個(gè)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。但是該技術(shù)專利是基于多家機(jī)構(gòu)的研究成果，因此一直存在產(chǎn)權(quán)不明晰、專利糾紛不斷的問題。
今年6月，PTAB宣布對(duì)Broad研究所與加州大學(xué)伯克利分校之間的CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)專利發(fā)起了一項(xiàng)新的抵觸審查程序。也就是說，兩家機(jī)構(gòu)的專利間可能涵蓋重疊的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
“這導(dǎo)致人們對(duì)于將該技術(shù)商業(yè)化需要哪家的許可證感到困惑。但我不認(rèn)為有人會(huì)袖手旁觀，等待真正的法律訴訟完成，”ERS基因公司首席執(zhí)行官Eric Rhodes在接受采訪時(shí)表示。圣地亞哥DLA Piper律師事務(wù)所的合伙人法學(xué)博士Lisa A. Haile告訴GEN，專利糾紛為各方提供了一個(gè)通過許可模式解決問題的機(jī)會(huì)?？蛻魧?duì)于他們到底是需要哪家的許可證表示困惑，而由于對(duì)專利的去向存疑，因此很多人都選擇同時(shí)獲取兩個(gè)許可證。
7、基因組編輯的應(yīng)用
隨著基因組編輯技術(shù)在傳統(tǒng)人類藥物開發(fā)之外得到更廣泛的應(yīng)用，這項(xiàng)技術(shù)也在加速發(fā)展，羅茲（Rhodes）表示，更令人興奮的是，在很多以前可能從未見過使用基因編輯甚至基因調(diào)控的領(lǐng)域，如家畜、動(dòng)物健康、伴侶動(dòng)物健康等領(lǐng)域，Recombinetics公司已經(jīng)應(yīng)用了家畜基因編輯和相關(guān)技術(shù)，創(chuàng)建了一條可用于生物醫(yī)學(xué)研究、再生醫(yī)學(xué)和畜牧業(yè)的動(dòng)物管道。
ERS正在向伴侶動(dòng)物空間大舉推進(jìn)，羅茲說，“我們發(fā)現(xiàn)，從歷史上看，很多動(dòng)物用藥都是在開發(fā)人類用藥的過程中開發(fā)出來的。而如細(xì)胞療法、基因療法這類正在用于人類疾病治療的奇特方法，現(xiàn)在也被用在了動(dòng)物身上?！敝劣谌祟惎煼?，羅茲補(bǔ)充道，基因編輯的使用者對(duì)于切割效率的關(guān)注度在增加，尤其是降低脫靶效應(yīng)一直是個(gè)問題，“如果你正在進(jìn)行基因治療，或只是細(xì)胞治療，那你一定要注意關(guān)注靶向的細(xì)胞位點(diǎn)是否正確有效。”
8、先導(dǎo)編輯
基因組編輯已超越CRISPR-Cas9擴(kuò)展的一個(gè)典型例子是prime Medicine公司，這是由包括麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)Broad研究所的David Liu博士在內(nèi)的聯(lián)合創(chuàng)始人創(chuàng)建的一家新公司。今年10月，David Liu和其同事公布了一種全新的精準(zhǔn)基因編輯工具——先導(dǎo)編輯（Prime Editor），該編輯機(jī)制無需依賴DNA模板便可有效實(shí)現(xiàn)所有12種單堿基的自由轉(zhuǎn)換，而且還能有效實(shí)現(xiàn)多堿基的精準(zhǔn)插入與刪除。這一研究發(fā)表在了Nature雜志上。
David Liu希望通過Prime Medicine這家初創(chuàng)公司將這項(xiàng)技術(shù)商業(yè)化。10月，Prime Medicine授予了Beam Therapeutics（David Liu創(chuàng)建的另一家公司）開發(fā)先導(dǎo)編輯技術(shù)的獨(dú)家許可，用于創(chuàng)建或糾正任何單堿基轉(zhuǎn)換突變以及治療鐮狀細(xì)胞病，而Beam Therapeutics目前已經(jīng)在開展這兩項(xiàng)研究了。
Prime Medicine保留了該技術(shù)在其他應(yīng)用中使用的權(quán)利?！癓iu的團(tuán)隊(duì)開發(fā)的這種基因編輯技術(shù)有可能與我們的業(yè)務(wù)存在競(jìng)爭(zhēng)，而且這種基因編輯技術(shù)也有可能被認(rèn)為比基礎(chǔ)編輯更有吸引力，”Beam Therapeutics在其IPO的s-1申報(bào)書中提示道，“因此，Prime Medicine可以在其他領(lǐng)域和其他應(yīng)用中采用這項(xiàng)技術(shù)，并可以利用這項(xiàng)技術(shù)開發(fā)競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品。”
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